I sarcomi sono un gruppo eterogeneo di tumori maligni caratterizzati da un’origine mesenchimale. Le caratteristiche principali di questi tumori sono la loro tendenza alla recidiva locale, alla metastatizzazione polmonare e, meno frequentemente, in altri organi. Il cardine della terapia consiste nella rimozione chirurgica del tumore con ampi margini a meno che una barriera anatomica (es. il perinevrio) limiti l’estensione tumorale. Indipendentemente dall’esecuzione di una chirurgia ottimale, i sarcomi tendono a recidivare con percentuali differenti a seconda dell’istotipo. La recidiva, sia locale che a distanza, e la presentazione metastatica alla diagnosi sono caratterizzate da una peggiore sfavorevole. Lo scenario terapeutico dei sarcomi può essere sintetizzato partendo dal presupposto che la chirurgia e, in poche e particolari presentazioni e istotipi, la radioterapia sono gli unici strumenti a disposizione per perseguire la guarigione. Nella malattia inoperabile o metastatica la terapia medica può prolungare la sopravvivenza ma non porta alla guarigione della malattia. Inoltre, la limitata attività mostrata dai diversi farmaci chemioterapici impiegati rende la prognosi dei sarcomi avanzati sfavorevole oggi così come era 20 anni fa.

La trabectedina è un farmaco registrato per la seconda linea di trattamento dei sarcomi dei tessuti molli. Questo farmaco, impiegato in monoterapia e previa premedicazione con desametasone, possiede un favorevole profilo di tossicità ed il suo utilizzo prolungato può essere effettuato in maniera sicura nei pazienti che abbiano risposto alla terapia. Nonostante queste caratteristiche, il trabectedin è attivo solamente in circa il 30% dei pazienti. Per aumentare la sua attività sono state studiate diverse associazioni (con la doxorubicina liposomiale, con la gemcitabina, con la dacarbazina e con il topotecan) che hanno confermato la possibilità di somministrare con sicurezza il trabectedin con altri farmaci. Inoltre, alcuni autori hanno dimostrato che il danno al DNA prodotto dal trabectedin causa una forte attivazione di PARP-1 rendendo interessante l’ipotesi di bloccare i meccanismi di riparazione del danno cellulare per mezzo dell’inibizione di PARP-1. Tale razionale teorico è stato esplorato da Pignochino e colleghi in ambito preclinico, che hanno potuto dimostrare in differenti istotipi di sarcomi che: i) il trabectedin aumenta l’attività di PARP-1; ii) olaparib blocca questo aumento di attività; iii) la combinazione di trabectedina + olaparib provoca una inibizione sinergica della crescita cellulare ad una dose approssimativamente equivalente a quella data negli esseri umani; iiii) la crescita tumorale è fortemente ridotta sia in modelli di tumore impiantato nel sottocute che in modelli di tumore metastatico. Inoltre, sono stati recentemente pubblicati i dati dello studio di fase I (NCT02398058) in cui è stata valutata la combinazione di trabectedin e olaparib in pazienti affetti da sarcomi dei tessuti molli e dell’osso (BSTS), è stata identificata la dose raccomandata per lo studio di fase II e ne è stata verificata la fattibilità. Inoltre, nello studio sono stati registrati dati preliminari di attività dell’associazione, sia in termini di stabilizzazione che di risposta dimensionale di malattia.