La personalizzazione della medicina oncologica dipende dall’implementazione della diagnosi e della terapia personalizzata ed è plausibile che lo screening dettagliato delle espressioni genomiche e geniche svolga un ruolo centrale in questo processo.

La medicina personalizzata è stata ampiamente descritta come un’innovazione sorprendente, in grado di riformare l'approccio standard alla gestione delle malattie, sostituendo lo schema di medicina adatto a tutti con un intervento medico su misura del paziente.

I sostenitori della medicina personalizzata solitamente evidenziano il suo potenziale di combinare un’assistenza sanitaria più efficace con un contenimento dei costi, in base ai seguenti criteri:

• monitoraggio del rischio di malattia e prevenzione più efficace;

• intervento precoce;

• selezione della terapia ottimale;

• riduzione della prescrizione per prove ed errori e riduzione delle reazioni avverse al farmaco;

• esclusione di farmaci non necessari;

• monitoraggio del farmaco terapeutico e della progressione/remissione della malattia;

• aumentata compliance del paziente nei confronti della terapia.

Nonostante le aspettative, diverse problematiche pratiche irrisolte, da argomenti tecnici e scientifici a etici, legali ed economici, stanno rallentando la traduzione dei principi della medicina personalizzata in pratica medica. Inoltre, anche l’ampio utilizzo di strategie personalizzate deve confrontarsi con regole particolari, la politica ed il sistema di rimborso di ciascun paese.

L’applicazione della medicina personalizzata nel mondo reale sembra legato alla necessità insoddisfatta di sviluppare linee guida basate sull’evidenza.

Il beneficio della medicina personalizzata nella pratica clinica di routine è emersa inizialmente in oncologia. Il potere di una medicina di precisione nel campo della terapia antitumorale risiede nella possibilità di caratterizzare il profilo genomico sia della patologia (es. mutazioni somatiche nel tessuto tumorale o nei campioni ematici) che del paziente (es. il profilo genomico germinale). La prima parte delle informazioni consente la stratificazione dei pazienti in responsivi e non-responsivi a specifiche medicine, migliorando l’efficacia ed evitando lo spreco di farmaci costosi come quelli biologici. La medicina personalizzata per il cancro può essere classificata in:

− terapia mirata (che blocca la crescita delle cellule cancerogene interferendo con i target molecolari specifici delle cellule tumorali) o

− immunoterapia (la quale utilizza il sistema immunitario del corpo per sconfiggere le cellule tumorali mediante la stimolazione del sistema immunitario stesso)

La terapia target appartiene all’approccio della medicina personalizzata e lo studio delle mutazioni genetiche nel tessuto tumorale o in campioni di sangue (CTC o cfDNA) sta modificando lo scenario dell’approccio terapeutico dei pazienti affetti da cancro.

Nella pratica clinica, l’utilizzo della terapia target guidata dalla valutazione delle mutazioni ha modificato radicalmente la sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore alla mammella, NSCLC, melanoma, tumore colon-rettale, mentre l’applicazione clinica delle firme di espressione di uno specifico gene sta guidando alla scelta della miglior strategia adiuvante nei tumori precoci alla mammella.

Nonostante l’efficacia di tale approccio, il suo utilizzo è limitato ad una relativamente ristretta frazione di pazienti e la valutazione della mutazione è condizionata dal sito primario del tumore, ossia dall’istologia tumorale. Le conoscenze biologiche attuali portano ad ipotizzare che il comportamento tumorale dipenda altamente dalle alterazioni genetiche del driver sottostante, indipendentemente dall’istologia. E’ ampiamente dimostrato che tali alterazioni molecolari siano rilevate indipendentemente dall’istologia e ciò ha già modificato l’approccio terapeutico di alcuni tumori.

Inoltre, diversi studi hanno dimostrato l’efficacia della scelta del trattamento in base alla valutazione genomica, indipendentemente dalla sua istologia, con un profilo costo-efficacia accettabile.

Nel contesto della medicina di precisione l’immuno-oncologia è diventata l’immuno-oncologia di precisione e gli sforzi della scienza sono volti verso l’identificazione di biomarcatori predittivi della risposta agli inibitori dei sistemi immunitari di controllo.

I biomarcatori promettenti sono l’Instabilità Microsatellitare (MSI) ed il carico mutazionale del tumore (TMB). In particolare, il TMB è un biomarcatore quantitativo che rispecchia il numero totale delle mutazioni portate dalle cellule tumorali. Il TMB è ben noto per riflettere il carico di neoangiogeni potenzialmente riconosciuti dal sistema immunitario. Ciò è stato dimostrato essere correlato con una migliore risposta in particolare anti-PD-1, sia per pembrolizumab che nivolumab in associazione a ipilimumab.

Gli stessi risultati sono stati ottenuti nello studio OAK che prendeva in considerazione il carico mutazionale del sangue periferico e la risposta a atezolizumab.

L’elevato carico mutazionale tumorale (definito come i tumori che possiedono mutazioni/megabasi, mut/mb) consente l’identificazione del 45% dei pazienti che può beneficiare dell’immunoterapia indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Pertanto, sempre tenendo a mente che sebbene siano disponibili diverse evidenze, la relazione tra l’istologia e le alterazioni genomiche è ancora in fase di definizione, cosí come il rapporto tra queste ultime e l’espressione genica.

Lo scopo di questa indagine è la combinazione di tutte le informazioni disponibili per guidare la scelta della terapia secondo il profilo di alterazione genomico.

Pertanto, il principale obiettivo dello studio è la valutazione dell’efficacia della terapia in base al profilo genomico (TT – Tailored Treatment, trattamento su misura) versus la cura standard (SoC, Standard of Care).

Verrà valutato il profilo molecolare del tumore mediante una biopsia del tessuto tumorale (tramite la Foundation One – con un pannello genico aggiornato a 324 geni che rispecchiano CDx) al momento dell’inclusione nello studio del paziente e mediante frammenti di DNA circolante (ossia mediante il test liquido di Foundation One) al momento dell’inclusione del paziente nello studio e alla progressione di malattia.

Una volta identificate le anomalie molecolari del tessuto tumorale (non solo quelle specifiche della malattia), queste potranno essere modulate mediante l’intervento della terapia bersaglio disponibile in questo studio ed i pazienti verranno randomizzati per ricevere:

− terapia a scelta del medico, secondo la cura standard (SoC);

− terapia secondo il profilo genomico, trattamento su misura (TT).