Tra i carcinomi mammari tipicamente classificati come HER2-negativi, esiste uno spettro di espressione di HER2. Oltre ai tumori con colorazione di HER2 non rilevabile (ovvero, immunoistochimica [IHC] nulla), la categoria include tumori con IHC 2+/ibridizzazione in situ (ISH) negativa e IHC 1+ (collettivamente definiti in questo studio tumori con bassi livelli di espressione di HER2, o con HER2-low), nonché tumori che presentano una colorazione di HER2 minore, ma rilevabile, ovvero una colorazione tenue o appena percettibile e incompleta della membrana osservabile nel 10% o meno delle cellule tumorali. Questi ultimi tumori rientrano nella categoria IHC 0 in base alle linee guida dell’American Society of Clinical Oncology (Società americana di oncologia clinica)/College of American Pathologists (Collegio dei patologi americani) (ASCO/CAP) e, in questo studio, vengono definiti HER2 IHC >0 <1+.

Attualmente, i pazienti con carcinoma mammario HR+, HER2-low o HER2 IHC >0 <1+ avanzato o metastatico seguono lo stesso paradigma di trattamento dei pazienti con carcinoma mammario HR+, HER2-negativo. In seguito a progressione della malattia durante la terapia ET, con o senza terapia mirata chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6, fosfoinositide 3-chinasi (PI3-K) e target della rapamicina nei mammiferi (mTOR), i pazienti ricevono solitamente una chemioterapia ad agente singolo, data la mancanza di beneficio clinico dimostrata in questi pazienti dalle terapie anti-HER2 attualmente disponibili.

Nelle sperimentazioni cliniche su una popolazione eterogenea affetta da carcinoma mammario, il trattamento con lo standard di cura basato sulla chemioterapia ad agente singolo genera tassi di risposta compresi tra il 10% e il 30%, una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 4-6 mesi e una di sopravvivenza globale (OS) mediana di 15-25 mesi. La chemioterapia è inoltre associata a eventi avversi (EA) significativi, tra cui tossicità ematologiche, nausea, vomito, alopecia e reazioni cutanee. Per questa popolazione di pazienti esiste quindi la necessità di trattamenti caratterizzati da un migliore profilo di rischio/beneficio.

Nella sperimentazione clinica di fase I DS8201-A-J101 (NCT02564900), trastuzumab deruxtecan (T-DXd; precedentemente noto come DS-8201a) ha dimostrato un’attività antitumorale promettente con un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 37% in pazienti con HER2-low e la maggior parte dei pazienti ha manifestato una riduzione del tumore con una risposta duratura (Modi et al, 2020). Inoltre, per 11 pazienti di questo studio, l’espressione di HER2 a livello locale è stata classificata IHC 1+, 2+ o 3+ (risultati di un test HER2 locale), mentre a livello di laboratorio centrale è stata classificata HER2 IHC 0 in base alle linee guida ASCO/CAP 2018. Di questi 11 pazienti, 5 (45,5%) hanno mostrato una risposta del tumore.

Questi dati suggeriscono che l’attività antitumorale di T-DXd possa essere estesa anche a questa popolazione di pazienti, giustificando quindi un’ulteriore valutazione.

Pertanto, in questo studio di fase 3, T-DXd verrà confrontato con la chemioterapia ad agente singolo scelta dallo sperimentatore per determinare se T-DXd sia in grado di migliorare gli esiti di pazienti con carcinoma mammario HR+ con HER2-low (IHC 2+/ISH- e IHC 1+), la cui malattia abbia mostrato progressione in almeno 2 linee precedenti di ET in contesto metastatico (N=700). Oltre alla popolazione primaria di pazienti con HER2-low, nello studio verranno randomizzati circa 150 pazienti con espressione di HER2 IHC >0 <1+.