Bempegaldesleukin è un profarmaco proteico immunoterapico specificamente progettato per attivare il sistema immunitario del paziente per il trattamento del tumore, fornendo un segnale controllato, costante alla via del recettore di interleuchina-2 (IL-2). Bempegaldesleukin è costituito da IL-2 chimicamente coniugata a catene multiple rilasciabili di polietilenglicole (Polyethylene Glycol, PEG). Bempegaldesleukin è condizionato per favorire la segnalazione tramite la subunità beta e gamma del recettore IL-2 (IL-2Rß, IL-2Rγ) per promuovere la proliferazione e l’attività dei linfociti che uccidono il tumore e per ridurre al minimo l'attivazione delle cellule T regolatorie.

Bempegaldesleukin è stato progettato per mitigare le tossicità gravi associate alla rapida attivazione immunitaria sistemica osservata in concomitanza con la somministrazione di aldesleukin. I rischi identificati di bempegaldesleukin comprendono ipotensione, tossicità correlate alle citochine (per es., sintomi simil-influenzali, eruzione cutanea, prurito, affaticamento, innalzamento delle transaminasi epatiche e aumenti della creatinina sierica), reazioni correlate all'infusione/reazioni di ipersensibilità, disfunzione della tiroide, malattia eosinofila (inclusi casi di sindrome ipereosinofila) e artralgia. La maggior parte di questi eventi avversi sono di gravità da lieve a moderata e possono essere monitorati e gestiti in ambito clinico. L’obiettivo di ingegnerizzare una forma PEGilata di IL-2 che riduca la tossicità limitante il trattamento di aldesleukin, ossia quella che rende necessaria la somministrazione in ospedale, sembra essere stato raggiunto con bempegaldesleukin alle dosi testate.

Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano mirato al recettore della membrana di superficie cellulare del cluster di differenziazione 279 (CD279) della proteina di morte programmata-1 (PD-1). PD-1 è una molecola di regolazione negativa espressa dai linfociti T e B attivati. Il legame di PD-1 ai suoi ligandi, i ligandi di morte programmata 1 (PD-L1) e 2 (PD-L2), comporta la sottoregolazione dell’attivazione dei linfociti. L’inibizione dell’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi promuove le risposte immunitarie e le risposte delle cellule T antigene-specifiche sia agli antigeni esogeni sia agli autoantigeni.

I dati clinici preliminari ottenuti dallo studio di Fase 1/2 PIVOT-02 nel contesto del melanoma metastatico hanno suggerito che bempegaldesleukin in combinazione con nivolumab potrebbe migliorare gli effetti di nivolumab in monoterapia. La combinazione di bempegaldesleukin e nivolumab nella prima linea del melanoma ha portato a un ORR del 53% in base a revisione radiologica indipendente, che comprendeva un tasso di risposta completa (CR) del 34% (cut-off dei dati al 25 set, 2019). Le risposte sono state osservate in entrambe le popolazioni PD-L1-positiva (definita come espressione di PDL1 ≥ 1% sulle cellule tumorali) e PD-L1 negativa (definita come espressione di PD-L1 < 1% sulle cellule tumorali) con un ORR del 64% nella popolazione PD-L1 positiva (14 pazienti su 22) e del 39% nella popolazione PD-L1 negativa (5 pazienti su 13). È in corso una sperimentazione clinica, di fase 3 randomizzata, CA045-001/17-214-08, di bempegaldesleukin in combinazione con nivolumab rispetto a nivolumab in monoterapia in pazienti non trattati in precedenza con melanoma non resecabile o metastatico.